因美纳快速基因组测序改善NICU患儿诊断率和临床结果

wjunxi · 发表于 2022-9-1 15:05:45

　　一个平平无奇的夜班，接到产科会诊电话「手术室请会诊，35周早产」。在匆忙赶到手术室后，和产科医生确认了产妇情况：无产科并发症，胎儿发育状态不错，预估体重较大，产检时羊水偏多。甲基化测序听到这些我稍微有点安心，体重大的孩子比宫内发育迟缓的宝宝好一些，35周也属于晚期早产儿，应该没什么问题。

　　虽然习惯性地检查起复苏设备，心里想着应该用不上。不过新生儿分娩出生时，却没有预想中的哭声。直到助产士托着一个松软苍白的孩子抱到辐射抢救台上给我，听诊无呼吸、心率微弱，全身水肿明显，插管复苏后孩子心率恢复，整体反应仍差。「得转NICU」我们推着转运床，一边捏着球囊和孩子爸爸交待「孩子出生情况不好，得去重症监护室继续抢救，快跟上我们走。」

　　入院后症状进行性加重，这是为什么？

　　送入病房以后，给孩子接上高频呼吸机，很快血气分析结果也出来了，低血糖（血糖0.8 mmol/L）、酸中毒、呼吸衰竭。催着床边胸片回报湿肺，右侧胸腔积液；床旁心脏超声：新生儿持续性肺动脉高压，全心功能不全，室壁增厚、瓣膜增厚，二、三尖瓣反流，问题可不少。

　　入院诊断：胎儿水肿，心功能不全，新生儿呼吸窘迫综合征，新生儿呼吸衰竭，出生窒息，早产儿，新生儿低血糖，动脉导管未闭，房间隔缺损，心律失常，新生儿持续性肺动脉高压。问题不算少见，有些早产儿脱离了母体环境，经过复苏和针对性治疗，孩子的内环境紊乱和脏器功能会逐渐恢复。但这个孩子入院后经过积极治疗，症状仍然进行性加重，呼吸衰竭、心功能不全、低血糖难以纠正，心律失常，为什么会这样呢？

　　我们反复确认了病史，孩子父母非近亲结婚、姐姐7岁身体健康，家族中也没有遗传病，根据现有的症状没有很明确指向某种特殊疾病。根据孩子的特殊情况，医生建议患儿父母行遗传学检测明确诊断。以往的基因检测报告需要30天左右才能拿到，对病情瞬息变化的危重新生儿来说，这时间太长了。但这次不同，国家儿童医学中心复旦大学附属儿科医院经家属同意后启动极速家系全基因组测序（rapid whole genome sequencing，rWGS）流程。

　　极速家系全基因组测序流程经优化后，仅23.5 h后就完成了报告，并发现了致病基因突变。患儿样本中检测到HRAS基因存在c.35G>A杂合变异，该变异可导致第12位的甘氨酸被天冬氨酸替换（p.Gly12Asp），变异评级为致病变异，最后患儿诊断为Costello综合征[1]。

　　Costello综合征是一种罕见的多系统受累的综合征，胎儿期表现为羊水过多、宫内发育过度、易早产；出生后存在低血糖、喂养困难、营养不良、心脏畸形、心律失常、关节松弛、认知障碍、特殊面容；后期肿瘤易感性高。可惜的是Costello综合征尚无特效治疗方式，仅能对症治疗。

　　新生儿时期Costello综合征症状表现不典型，难以和早产儿本身并发症及其他RAS通路性疾病相鉴别，需依靠基因检测才能够明确诊断。该患儿诊断后与家属充分沟通预后及遗传咨询后，家长最后选择姑息治疗方案。虽然这个患儿目前没有针对性的治疗方案，但能够快速的获得病因诊断，减少了不必要的额外反复检查，减少了对家长的负担，对以后这对父母的遗传咨询也提供了确定的依据。

　　全基因组测序在全球的应用进展如何？

　　全基因组测序是基因检测方式的一种，和靶向测序、全外显子组测序（WES）不同的是，WGS对受检者基因组中的全部DNA序列进行检测，不仅覆盖了几乎全部基因的外显子序列，也覆盖了内含子序列。

　　2021年美国儿科杂志发布了一项关于全基因组测序对疑似遗传病急症婴儿临床管理的影响的随机临床试验[2]。试验包括了来自五个中心共354名入住重症监护室的危重症婴儿；这些孩子的年龄限定在0～120天，临床表现疑似遗传病。

　　将他们随机分为早期WGS检测组和延迟检测组；在早期检测组的婴儿，入院后15天完成WGS检测，而延迟检测组，在入院后60天完成WGS检测。试验对比入组60天时两组患儿接受临床管理变更的比例、WGS诊断效果、住院时间和死亡率、入组90天时两组患儿接受临床管理变更的比例。

　　经过90天的观察，试验结论是对疑似遗传疾病的危重新生儿使用WGS检测可使诊断效力提高2倍。对于重症监护病房的重症婴儿，与常规护理相比，引入WGS与集中临床管理的显着增加相关，获得一线WGS可以通过实现诊断公平来减少医疗保健差异。

　　此外前不久的Genome Medicine杂志上也发布了一项研究，研究人员对5名来自不同国家因复杂多系统疾病在ICU就诊的婴儿，进行了快速全基因组测序。37个小时内，帮助3名患儿成功诊断出病因，从而制定了有针对性治疗方法。作者特别强调，在儿科重症监护环境中，WGS极具可行性和实用性，不过针对这些人群的基因服务长期以来存在缺失[3]。

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