炎症反应在大脑留下的“免疫印迹”

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　　人体外周免疫系统内存在着一类重要的记忆型免疫细胞，包括记忆T细胞和记忆B细胞。当机体首次受到某些细菌或病毒等病原体的入侵时，这些细胞能记录下这些病原体独特的抗原特征，形成所谓的“记忆”，待其再次来袭时能够迅速而精准地进行识别和防御。可以认为这些记忆细胞实际上对病原体的特征信息进行了“编码”和“存储”，免疫印迹并在相同或类似的信息再次出现时快速地进行“检索”和“读取”，启动免疫应答反应对病原体进行杀伤和清除。

　　而大脑皮层作为真正意义上“记忆”的发生与形成的部位，是否也能够存储与免疫相关的信息，监测并揭示外周免疫系统的状态呢？

　　2021年11月8日，以色列理工学院Asya Rolls团队在Cell 杂志在线发表了题为“Insular cortex neurons encode and retrieve specific immune responses”的研究。他们发现大脑的岛叶皮层（Insular cortex，InsCtx）的某些神经元细胞能够编码与免疫应激相关的信息，并且对这些神经元进行重新激活时能够重现外周的炎症状态。

　　本研究普遍使用到了一种称为FosTRAP的转基因Cre小鼠模型。该小鼠Cre的表达受到c-Fos启动子的调控，并且在Tamoxifen的存在下可以诱导目标基因（如报告基因tdTomato或化学遗传受体DREADDs）的表达。因此，该小鼠模型可以实现对激活神经元的标记和操纵。

　　本研究主要通过葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导结肠炎和外周炎症反应的发生。作者配制3% DSS使小鼠自由饮水84 h。该免疫刺激条件能够诱发小鼠的炎症反应，诱导特定脑区神经元c-fos的激活，同时在DSS移除后，小鼠能在4周内恢复健康，便于后续对神经元的操控。

　　首先，作者通过FosTRAP小鼠建立DSS-结肠炎模型，然后分析了不同脑区的神经元激活情况。他们发现在外周免疫应激条件下，中央杏仁核（CeA）、岛叶皮层（InsCtx）和辅助躯体感觉皮层（S2）几个脑区中的神经元活性显著增加（图1）。其中，岛叶是大脑中负责内感作用的区域，可以感知机体的生理状态，包括饥饿、口渴、疼痛和心率等。而由免疫应激引发的炎症反应不可避免地将造成生理状态的改变，而这种与生理异常相关的信息很可能传达到大脑中，由负责内感作用的岛叶皮层进行处理。